INSERM - UMR1231 - Centre de recherche - Equipe HSP-pathies : O. Micheau

Signalisation TRAIL et cancer

Le système immunitaire est un mécanisme biologique sophistiqué qui a évolué pour faire la distinction entre le soi et le non-soi. Il permet l'éradication des cellules tumorales ou infectées par des virus indésirables en utilisant soit des granules cytolytiques contenant des perforines et des granzymes, soit des ligands de la superfamille du TNF tels que FasL, TNF ou TRAIL. Ce dernier suscite un intérêt majeur en oncologie en raison de sa sélectivité pour les cellules tumorales. Notre équipe a pour ambition de comprendre comment la transduction du signal TRAIL est régulée et de concevoir de nouvelles approches thérapeutiques pour traiter les patients souffrant de cancer.

Nos thématiques de recherche :

Signalisation induite par TRAIL

Au cours des 5 dernières années, notre équipe a contribué à des avancées significatives dans la compréhension des mécanismes de régulation des signaux de transduction induits par TRAIL .

Nous avons par exemple démontré que :

DR4 est N-glycosylé et que cette modification post-traductionnelle contribue au déclenchement de l'apoptose.

L'apoptose induite par TRAIL implique préférentiellement DR4.

DR5, mais pas DR4, est capable de transduire la motilité cellulaire.

Tout comme DR5, DR4 est également capable de transduire l'apoptose d'une manière indépendante du ligand en réponse à un stress du réticulum endoplasmique.

Bien que les acteurs et modalités de la transduction de la signalisation pro-apoptotique induite par DR4 ou DR5 sont connus dans les grandes lignes, ceux régissant la motilité cellulaire, induits par DR5, restent à découvrir. Des travaux sont en cours dans notre équipe pour identifier les partenaires protéiques de DR5 responsables de la signalisation non-canonique de TRAIL.

Publications récentes :

Airiau K, Vacher P, Micheau O, Prouzet-Mauleon V, Kroemer G, Moosavi MA, Djavaheri-Mergny M. TRAIL Triggers CRAC-Dependent Calcium Influx and Apoptosis through the Recruitment of Autophagy Proteins to Death-Inducing Signaling Complex. Cells 2021;11(1):57.

Micheau O, Rizzi M, Smulski CR. Editorial: TNFR Superfamily Oligomerization and Signaling. Front Cell Dev Biol 2021;9:682472.

Cardoso Alves L, Corazza N, Micheau O, Krebs P. The multifaceted role of TRAIL signaling in cancer and immunity. FEBS J 2021;288(19):5530-5554.

Micheau O. Regulation of TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Signaling by Glycosylation. Int J Mol Sci 2018;19(3):715.

Dufour F, Rattier T, Constantinescu AA, Zischler L, Morlé A, Ben Mabrouk H, Humblin E, Jacquemin G, Szegezdi E, Delacote F, Marrakchi N, Guichard G, Pellat-Deceunynck C, Vacher P, Legembre P, Garrido C, Micheau O. TRAIL receptor gene editing unveils TRAIL-R1 as a master player of apoptosis induced by TRAIL and ER stress. Oncotarget 2017;8(6):9974-9985.

Dufour F, Rattier T, Shirley S, Picarda G, Constantinescu AA, Morlé A, Zakaria AB, Marcion G, Causse S, Szegezdi E, Zajonc DM, Seigneuric R, Guichard G, Gharbi T, Picaud F, Herlem G, Garrido C, Schneider P, Benedict CA, Micheau O. N-glycosylation of mouse TRAIL-R and human TRAIL-R1 enhances TRAIL-induced death. Cell Death Differ 2017;24(3):500-510.

Conception thérapeutique de nouvelles formulations de dérivés de TRAIL

Le manque d'efficacité des 1ère générations de médicaments basés sur TRAIL ou de ses dérives, a semé le doute sur son utilité en oncologie (1). De nouvelles formulations sont néanmoins envisageables pour accroître le potentiel thérapeutique de TRAIL. Nous avons par exemple démontré qu'il était possible d'augmenter significativement la sensibilité de cellules tumorales résistantes à TRAIL en :

le fonctionnalisant sur des nanoparticules

le combinant à une hyperthermie modérée

ou en le fonctionnalisant sur des nanoparticules d'oxyde de fer, afin d’induction à distance une hyperthermie modérée à l’aide d’un champ magnétique ou d’un laser.

Nous avons également entamé une collaboration fructueuse avec Covalab pour générer de nouveaux anticorps thérapeutiques ciblant DR4 et DR5. Nous poursuivons nos ces travaux pour les transposer en clinique.

Publications récentes :

Belkahla H, Constantinescu AA, Gharbi T, Barbault F, Chevillot-Biraud A, Decorse P, Micheau O, Hémadi M, Ammar S. Grafting TRAIL through Either Amino or Carboxylic Groups onto Maghemite Nanoparticles: Influence on Pro-Apoptotic Efficiency Nanomaterials 2021;11(2):507.

Belkahla H, Mazarío E, Sangnier AP, Lomas JS, Gharbi T, Ammar S, Micheau O, Wilhelm C, Hémadi M. TRAIL acts synergistically with iron oxide nanocluster-mediated magneto- and photothermia. Theranostics 2019;9(20):5924-5936.

Dubuisson A, Favreau C, Fourmaux E, Lareure S, Rodrigues-Saraiva R, Pellat-Deceunynck C, El Alaoui S, Micheau O. Antibodies and Derivatives Targeting DR4 and DR5 for Cancer Therapy. Cell Death Dis 2019;10(2):101.

Dubuisson A, Micheau O. Antibodies and Derivatives Targeting DR4 and DR5 for Cancer Therapy. Antibodies 2017;6(4):16.

Morlé A, Garrido C, Micheau O. Hyperthermia restores apoptosis induced by death receptors through aggregation-induced c-FLIP cytosolic depletion. Cell Death Dis 2015;6(2):e1633.

Zakaria AB, Picaud F, Rattier T, Pudlo M, Dufour F, Saviot L, Chassagnon R, Lherminier J, Gharbi T, Micheau O, Herlem G. Nanovectorization of TRAIL with single wall carbon nanotubes enhances tumor cell killing. Nano Lett 2015;15(2):891-895.