INSERM - UMR1231 - Centre de recherche - Equipe PADYS : B. Vergès

Physiopathologie des Dyslipidémies

Depuis une quinzaine d'années, notre équipe de recherche étudie la physiopathologie des dyslipidémies humaines et plus particulièrement de celle associée au diabète et à l'insulino- résistance.

En effet les personnes présentant un diabète et/ou une insulino-résistance (syndrome métabolique) présentent un risque cardiovasculaire très nettement augmenté qui est largement favorisé par les anomalies lipidiques athérogènes observées dans ces situations cliniques.Notre but de recherche et de mieux comprendre la physiopathologie de la dyslipidémie associée au diabète et à la résistance à l'insuline afin d'individualiser de nouvelles cibles thérapeutiques pour prévenir le risque cardiovasculaire associé au diabète et à l'insulino-résistance. Depuis plusieurs années, notre équipe a su développer une recherche translationnelle reconnue. Il faut signaler que notre équipe comporte plusieurs médecins largement investis dans la recherche clinique et translationnelle avec un accès facile à des patients en vue de recherche humaine in vivo.

Notre activité de recherche se décline autour des trois axes suivants :

1) Étude des anomalies du métabolisme lipidique au cours du diabète et de l'insulino-résistance (incluant des études cinétiques des lipoprotéines, in vivo, chez l’Homme).

2) Etude des HDL au cours du diabète et de l'insulino-résistance

3) Implication du système endocannabinoïde dans le diabète et l'insulino-résistance

Les principaux résultats obtenus, pour chaque axe, au cours de la période 2016 2021 sont indiqués ci-dessous :

Nos thèmes de recherche :

Étude des anomalies du métabolisme lipidique au cours du diabète et de l'insulino-résistance

• Démonstration d'une relation étroite entre le catabolisme de l’apoA-II des HDL et le catabolisme des VLDL1 dans le syndrome métabolique (J Clin Endocrinol Metab 2016).

• Démonstration que l'agoniste GLP-1, liraglutide, réduit l’hyperlipidémie postprandiale, chez les patients diabétiques de type 2, par deux effets: réduction de la production de l’apoB48 et accélération du catabolisme de l’apoB48 et , par ailleurs, que le liraglutide a un effet direct en réduisant l'expression des gènes impliqués dans la production des chylomicrons (Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2018).

• Démonstration que l'agonisteGLP-1, liraglutide, accélère le catabolisme des lipoprotéines contenant l’apoB100, au cours du diabète de type 2, et qu'il réduit l'expression de la Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) (Diabetes Care 2021).

• Démonstration, dans une étude multicentrique, d'une altération de la synthèse de novo du glutathion au cours de la stéatose (Molecular Systems Biology 2017).

• Démonstration, chez les patients diabétiques de type 2, d'une réduction moyenne de 33% du contenu en graisse hépatique après six mois de traitement par l'agonisteGLP-1, liraglutide, et analyse montrant que cet effet est principalement lié à la réduction pondérale observée sous traitement (J Clin Endocrinol Metab. 2017).

• Démonstration que le risque de cancer hépatique, chez les patients atteints de cirrhose, est associée à un niveau plus élevé d'acide gras linoléique et eicosadienoïque et un niveau plus faible d'acides gras arachidonique et stéarique dans la membrane des érythrocytes (Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2020).

Étude des HDL au cours du diabète et de l'insulino-résistance

• Modification significative du phingophospholipidome des HDL chez les sujets obèses non diabétiques avec syndrome métabolique : Déplétion en sphingosine-1-phosphate, sphingomyélines et certains plasmalogènes (Atherosclerosis 2016).

• Démonstration que la déplétion en sphingosine-1-phosphate est responsable d'une réduction de l'activation, par les HDL, de la NO synthase endothéliale (Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2017).

• Démonstration que les traitements par glucocorticoïdes, bien qu'ils augmentent le taux plasmatique de HDL cholestérol, réduisent significativement l'effet des HDL sur l’efflux du cholestérol (European Journal of Endocrinology 2020).

Implication du système endocannabinoïde dans le diabète et l'insulino-résistance

• Démonstration que l'apport précoce d'acide gras oméga3, chez l'animal, réduit le niveau d'expression du système endocannabinoïde dans les tissus périphériques et prévient, à l'âge adulte, la survenue d'anomalies métaboliques induites par un régime riche en graisse (Diabetes 2016).

• Démonstration que l'activation du système endocannabinoïde périphérique réduit l'effet inhibiteur de l'insuline sur la lipase hormono-sensible du tissu adipeux (American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism 2017).

• Démonstration que l'activation du récepteur aux endocannabinoïdes, CB1R, dans les podocytes contribue à la dysfonction glomérulaire et tubulaire au cours de la néphropathie diabétique (Diabetes, Obesity & Metabolism 2018).

• Preuve que l'inhibition du récepteur aux endocannabinoïdes, CB1R, réduit directement la production hépatique des VLDL et que l'inhibition de l'oxyde nitrique synthase inductible (iNOS) réduit l'expression de la proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) via un mécanisme dépendant de mTORC1 (Diabetes 2020).

• Démonstration que les endocannabinoïdes produits dans le tissu adipeux blanc modulent la lipolyse chez les animaux et humains de poids normal mais non chez les obèses, à l’état à jeun (Frontiers in Endocrinology 2021).

• Développement d'un antagoniste spécifique du récepteur périphérique aux endocannabinoïdes, CB1R, pour lequel un brevet a été déposé en 2017 (FR3041641N° 1559067) avec une extension pour le Canada (2999617) et les États-Unis en 2018 (US 20180265498 A1).